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          質量管理通知

          2017年01月03日

          藥品不良反應信息通報(第73期) 關注睪酮藥品的心血管事件風險

           

          編者按:

            藥品不良反應信息通報制度是我國藥品監督管理部門為保障公眾用藥安全而建立的一項制度?!端幤凡涣挤磻畔⑼▓蟆访嫦蛏鐣_發布,對推動我國藥品不良反應監測工作,保障廣大人民群眾用藥安全起了積極作用。
            《藥品不良反應信息通報》國外信息版主要介紹有關國家藥品監督管理部門發布的最新安全性信息,分析安全性信息發布的背景及相關技術資料,同時參考通報品種在我國臨床使用情況,評估其在我國的效益/風險。發布《藥品不良反應信息通報》國外信息版旨在讓廣大人民群眾,尤其是醫務工作者,全面了解和掌握國際最新藥品不良反應監測信息,降低或避免嚴重不良反應的重復發生,從而為保障公眾用藥安全筑起一道有效屏障。
            本期通報品種為睪酮藥品,此類藥品為外源性的類固醇激素,用于補充男性體內缺乏的睪酮。近年國外藥政部門多次發布消息,提醒此類產品存在心血管風險。為使醫務工作者、藥品生產經營企業以及公眾了解這類藥品的安全性問題,降低用藥風險,特通報此類品種。

          關注睪酮藥品的心血管事件風險

            睪酮是維持男性生長發育和雄性特征的一種非常重要的激素。在性腺機能減退男性中,睪酮水平異常偏低,影響了正常的性發育。睪酮藥品通過彌補體內缺乏的性激素,有助于恢復男性正常的睪酮水平,以確保男性正常的性發育、成熟。
            目前,我國上市的睪酮藥品包括甲睪酮片、丙酸睪酮注射液、十一酸睪酮膠丸、十一酸睪酮注射液、十一酸睪酮軟膠囊、睪酮貼劑等。其中甲睪酮片、丙酸睪酮注射液為《國家基本藥物目錄(2012年版)》品種。

            一、國外監管部門發布的關于睪酮藥品的安全性信息

            2014年以來,美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐洲藥品管理局(EMA)、加拿大衛生部等國外監管機構,相繼發布了關于睪酮藥品的安全性信息,主要涉及到與心血管方面相關的可能風險。
            FDA在2014年1月開始評估睪酮藥品治療與心血管風險之間的關聯性,該評估以兩項表明睪酮藥品增加心血管風險的獨立研究【1,2】為基礎。2014年6月,FDA發布信息,要求在說明書警告和注意事項中加入靜脈血栓風險。2015年3月,FDA發布更新信息,認為使用睪酮藥品發生卒中、心臟病發作和死亡的風險增高,要求睪酮制造商在產品說明書上詳細說明適應癥以及尚未在高齡所致睪酮水平降低的治療中證實這些藥物的獲益和安全性,同時還要求在說明書不良反應項和注意事項中添加“服用睪酮的患者心臟病發作和卒中風險可能增加”的相關信息等。2016年10月,FDA再次發布消息,要求在說明書警告以及藥物濫用和依賴部分中加入新的信息,警示濫用睪酮藥品所導致的嚴重不良反應,通常包括心臟病發作、心力衰竭、卒中、抑郁、敵對、攻擊性、肝毒性和男性不育癥等。
            同樣基于上述發表的兩項研究,EMA在2014年4月開始對睪酮藥品進行評估,關注對心臟的不良反應。2014年11月,EMA在歐盟范圍內完成了對睪酮藥品的評估,并得出結論:沒有一致證據表明體內缺乏睪酮男性在使用睪酮藥品時可增加心臟問題風險,建議該類藥物可繼續用于其獲準的適應癥,并要求制藥廠商更新說明書,修改警告和注意事項。
            2014年7月,加拿大衛生部做出評估:使用睪酮藥品可能與潛在危及生命的心血管危險相關。加拿大衛生部完成的一項安全性回顧研究發現,越來越多的證據提示應用睪酮替代藥品可出現嚴重和可能危及生命的心臟和血管問題,如心臟病發作、卒中、肺或下肢血栓、心律失?;蚣又仄涑潭?。這些證據來源于已發布文獻和國內外藥品監管機構收集案例。加拿大衛生部要求制藥廠商修訂產品說明書以提示該風險。

            二、 關于睪酮藥品的不良反應監測情況

            1. 國內藥品不良反應數據庫情況
            2004年1月1日至2016年5月31日,國家藥品不良反應監測中心病例報告數據庫檢索到睪酮藥品病例報告311例,其中嚴重報告28例,占比9.00%,無死亡病例。不良反應主要累及胃腸損害(20.86%)、皮膚及其附件損害(17.01%)、全身性損害(10.43%)等。其中涉及到心血管系統損害病例報告數占總報告的5.47%,不良反應主要表現為心悸、高血壓、心律失常、心力衰竭等。未收到國外關注的心臟病發作、腦卒中、靜脈血栓等不良反應病例報告。
            2. WHO藥品不良反應數據庫情況
            以睪酮的英文名稱“testosterone”檢索WHO藥品不良反應數據庫,截止到2016年5月31日,共檢索到睪酮藥品的不良反應報告22135例,不良反應表現42987例次。主要累及系統為全身性損害、生殖系統損害、精神疾病等。主要不良反應表現為藥物無效(2139例次)、睪酮降低(2095例次)、心肌梗塞(1727例次)、疼痛(1497例次)、腦卒中(1059例次)、注射部位反應(1009例次)、栓塞(997例次)、情緒不穩(997例次)、深靜脈血栓形成(898例次)等。國外關注的心肌梗塞、腦卒中、靜脈血栓等風險例次排名位居前列。
            3.國內文獻情況
            檢索中國知網文獻數據庫,涉及睪酮藥品安全性文獻43篇,不良反應主要表現為紅細胞壓積升高、血紅蛋白升高、血清前列素特異抗原升高、痤瘡、肝腎損害、肝功異常、下肢水腫、惡心、胃部不適、頭暈、頭痛、潮紅、牙齦增生、體重增加、血壓升高、多毛等。未發現心血管風險事件的報道。

            三、建議

            1.醫務人員應關注睪酮藥品的心臟病發作、卒中和死亡等風險,治療過程中加強睪酮激素水平的檢測,如發現相關藥品不良反應及時上報。
            2.患者在使用睪酮藥品過程中,當出現胸痛、呼吸急促或呼吸困難、身體部分或一側虛弱、口齒不清等癥狀時,請立即就醫。
            3.藥品生產企業應當加強不良反應監測,并及時將相關安全性信息傳達給醫務人員和患者。

          參考文獻

            1.Vigen R, O'Donnell CI, Baron AE, et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013;310(17):1829-1836.
            2. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, et al. (2014) Increased Risk of Non-Fatal Myocardial Infarction Following Testosterone Therapy Prescription in Men. PLoS ONE 9(1): e85805. doi:10.1371/journal.pone.0085805.

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